由香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）及牙医学院领导的跨学科研究团队，透过分析1,032个来自不同原发肿瘤的脑转移瘤样本，并结合82个配对原发肿瘤及20个胶质母细胞瘤（一种脑部的高度恶性脑肿瘤）作为对照，构建全球最大的脑转移瘤多组学图谱，为脑转移瘤的分类提供新框架，并为研发未来个人化治疗方案奠定基础，推动精准肿瘤学的发展。这项突破性研究已于国际期刊《自然通讯》上发表。

癌细胞与脑环境产生特性・治疗理念的转变

脑转移瘤是指癌细胞从原发部位如肺、乳腺或皮肤扩散至脑部。尽管手术、放射治疗及系统性治疗有所进展，但脑转移瘤的特性差异大，难以找到对所有人都有效的治疗方法，因此仍是癌症相关死亡的主因，影响着高达30%的晚期实体瘤患者。

以往研究主要根据原发肿瘤特征理解脑转移瘤，但这种方法忽略了癌细胞与脑部微环境互动所产生的独特生物学特性。共同领导研究的港大牙医学院副教授张高教授表示：「我们的假设是脑转移瘤无论最初源自哪个部位，一旦转移到脑部后，最终会发展成几种分子类型，而这些类型不是由原发组织决定，而是由脑部独特的微环境所定义。这意味着治疗理念出现重大转变——不再单纯根据原发肿瘤类型治疗脑转移瘤，而是按肿瘤在脑部形成的独特分子特征制定治疗方案。」

四大脑转移瘤亚型揭示治疗新方向

团队整合来自1,032个脑转移瘤样本的基因组、转录组（RNA层面）、蛋白质组、靶向代谢组学、单核RNA测序及空间数据，发现四种脑转移瘤亚型：神经样亚型（BrMS1）、免疫浸润亚型（BrMS2）、代谢亚型（BrMS3）及增殖亚型（BrMS4），每种亚型均有独特的免疫环境、代谢程序、独特生物特征及潜在治疗靶点：

• 「神经样亚型」表达神经相关基因，呈现与脑微环境相关的神经样特征，且对放射治疗敏感。
• 「免疫浸润亚型」具有丰富的免疫细胞浸润，总体生存期最长，免疫治疗可能带来更佳疗效。
• 「代谢亚型」的能量代谢通路异常活跃，显示代谢靶向治疗可能有效控制这类肿瘤。
• 「增殖亚型」以高度细胞增殖为特征，预后较差，其增殖相关通路的激活提示靶向治疗具有应用潜力。

破解脑内免疫抑制环境・精准配对靶向及免疫疗法

基于研究中确认的四种分子亚型的独特生物学特征，研究团队进一步探索根据不同亚型，为患者制定更个人化的治疗方案的可能性。

研究发现「神经样亚型」和「免疫浸润亚型」肿瘤内负责攻击肿瘤的「细胞毒性T淋巴细胞」（CTL）水平明显较高，且免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA4）亦较活跃，提示这两个亚型可能对免疫检查点阻断疗法反应更佳。其中，「免疫浸润亚型」的免疫细胞数量最丰富，这些细胞在免疫治疗药物的刺激下能够大量增殖并恢复攻击肿瘤的功能，因此「免疫浸润亚型」患者对免疫治疗的敏感性可能是四个亚型中最强。此外，研究发现CTL浸润水平是独立的预后指标，肿瘤中 CTL愈丰富，患者的总体生存期愈长。

研究团队进一步采用患者来源类器官模型进行靶向药物筛选，验证不同亚型在靶向治疗上的敏感性差异。功能实验结果显示，「代谢亚型」对mTOR抑制剂反应较好；「增殖亚型」则对CDK4/6抑制剂相对更敏感。

港大医学院临床医学学院外科学系临床教授、曾永馨基金教授（临床神经科学）梁嘉杰教授表示：「脑部的免疫抑制环境及血脑屏障使转移瘤的治疗特别困难。我们的研究显示不同亚型的肿瘤如何与脑部神经和免疫细胞互动，这为开发靶向药物、免疫治疗和放射治疗的创新组合铺路，有助寻找治疗这些肿瘤的有效方案。」

共同领导此研究的四川大学华西医院刘伦旭教授补充道：「这项开创性研究充分展现多个机构合作的力量。通过汇聚来自中国内地和香港顶尖医疗专业知识，我们得以建立前所未有的数据库。这次合作成果丰硕，体现协作科研有助加速精准肿瘤学的进步，造福脑转移瘤患者。」

关于研究团队

此项研究由港大医学院临床医学学院外科学系临床教授、曾永馨基金教授（临床神经科学）梁嘉杰教授、港大牙医学院张高教授、四川大学华西医院刘伦旭教授、中山大学肿瘤防治中心牟永告教授及北京天坛医院贾旺教授共同领导。共同第一作者包括杨振宇博士、韦诗友博士、段昊博士、王修齐、张岱男博士、江美怡博士、邓雨兰博士及杨远忠博士。

鸣谢

此研究获中华人民共和国香港特别行政区政府研究资助局、中国国家自然科学基金及其他资助机构支持，并得到香港玛丽医院、中山大学肿瘤防治中心、北京天坛医院及四川大学华西医院提供肿瘤组织样本以作研究。